抗炎症薬（NSAID）にもかかわらず進展性の関節の損傷を経験する患者は、より積極的な疾患修飾性薬物の候補です。
疾患修飾性薬物は、進展性の関節の損傷と奇形を防止するために重要です。
これらの薬物はメトトレキサートを含みます。これは経口で使われるか、単独で乾癬の関節炎のため、ならびに乾癬のために週単位で注射によって与えられることができます。
これは、骨髄抑制（長期の使用による肝障害だけでなく）を引き起こすことがありえます。
血球計算と肝臓血液検査の定期的なモニタリングは、メトトレキサートによる治療の間、実行されなければなりません。

抗マラリア薬物（例えばヒドロキシクロロキン）も、持続性の乾癬関節炎のために使われます。
その潜在的副作用は、目の網膜の怪我を含みます。
この薬物を使っている間、定期的な眼科検診が推奨されます。

スルファサラジンは、一部の持続性の乾癬の関節炎患者でも役に立った経口サルファ剤関連の薬です。
伝統的に、スルファサラジンは潰瘍や結腸クローン病の処置の重要なエージェントでした。
また、胃腸の不調を引き起こすことがあるため、食物と一緒にとらなければなりません。

研究は、乾癬と乾癬関節炎のレフルノミド（リウマチの処置のためにも使われる薬物）での効果的治療を示しました。